21世紀經濟報道記者季媛媛 上海報道在抗擊新冠疫情中，mRNA疫苗一問世就走上巔峰，也把核酸藥物帶上了全球追逐的風口。而在近期，小核酸藥物中的siRNA賽道中外藥企進展不斷，或將打開一片新的市場“藍海”。

近日，國家CDE官網顯示，正大天晴的TQA3038注射液申報臨床，這是一款治療慢性乙型肝炎（HBV）的小干擾 RNA（siRNA）藥物，也是正大天晴的首款siRNA藥物。

(資料圖片僅供參考)

而此前，上海舶望制藥有限公司宣布其自主研發(fā)的首款siRNA新藥的1期臨床試驗申請已分別于今年5月和7月在美國和中國獲得臨床批準。該藥已于2022年12月在澳大利亞獲批開展臨床研究。

上半年CDE官網也公示，上海君實生物醫(yī)藥科技股份有限公司以及無錫潤民醫(yī)藥科技有限公司所申報的“JS401注射液”臨床試驗申請獲得臨床默示許可，適應癥為高脂血癥。JS401是一種靶向血管生成素樣蛋白3信使RNA的小干擾RNA（siRNA）藥物。

據公開信息顯示，2018年全球首個siRNA產品Onpattro獲批，2021年為公司創(chuàng)造了約4.75億美元的凈收入。siRNA布局企業(yè)的成功使得行業(yè)對該領域高度關注，如今，本土創(chuàng)新藥企布局siRNA賽道的熱情也在升溫。

對此，有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對21世紀經濟報道記者指出，RNA療法已成為治療多種疾病的有效方式，為靶向致病基因表達模式提供了更多選擇，具有可高效生產、可提供長期療效，可降低基因毒性風險的特點。目前，多個針對不同種類RNA的核酸藥物處于研發(fā)階段或已成功上市，而siRNA藥物具有劑量低，給藥頻率少的優(yōu)勢也是核酸藥物中一個值得挖掘的賽道。

中外企業(yè)布局siRNA

小核酸藥物，即寡核苷酸藥物，是由十幾個到幾十個核苷酸串聯組成的短鏈核酸，作用于pre-mRNA或mRNA，通過干預靶標基因表達實現疾病治療目的。目前小核酸藥物主要包括siRNA藥物和ASO藥物。其中，siRNA是一種具有雙鏈RNA的寡核酸，含有19~21個堿基對。在生物體中，siRNA介導的RNA干擾（RNAi）所引起的基因沉默，是一種重要的基因表達調控方式，其可特異性引發(fā)靶mRNA 降解，抑制基因表達。

1998年，斯坦福大學的Andrew Fire和馬薩諸塞大學的Craig Mello發(fā)現了siRNA的基因沉默機制，并因為獲得了2006年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。此后到2011年，全球掀起了一股siRNA研發(fā)浪潮。

據21世紀經濟報道記者梳理，在全球市場，截至目前共有5款siRNA藥物獲批上市，且這些療法均由Alnylam 開發(fā)或參與開發(fā)，siRNA療法市場幾乎被阿里拉姆制藥（Alnylam Pharmaceuticals）壟斷。阿里拉姆擁有生物技術領域最好的“RNA干擾”平臺，該公司已經證明了利用當前商業(yè)產品將基于RNAi的療法進行商業(yè)化的能力。

在2013年，阿里拉姆制藥與The Medicines簽訂許可和合作協議，后者獲得Inclisiran的全球獨家許可。2015年后，The Medicines承擔了該藥全部后續(xù)開發(fā)和商業(yè)化的責任。2019年，諾華耗資97億美金收購The Medicines，順理成章將其不少創(chuàng)新產品收入囊中，包括被心血管領域專家譽為“心血管疫苗”的RNAi療法Inclisiran，該藥物于2020年12月在歐盟首次獲批，用于治療成人原發(fā)性高膽固醇血癥（雜合子家族性和非家族性）或混合型血脂異常，開啟了小核酸藥物應用于常見慢性病的新篇章。

這也為公司帶來了相當豐厚的經濟收入。Inclisiran在2022年銷售額為1.12億美元，2021年，Inclisiran銷售額僅為1200萬美元。諾華在發(fā)布財報時透露，Inclisiran預計將于今年下半年在國內獲批上市。而在今年5月，Inclisiran落地粵港澳大灣區(qū)，獲批使用醫(yī)院包括中山市陳星海醫(yī)院、廣州和睦家醫(yī)院等。

談及該藥物的療效時，香港大學深圳醫(yī)院助理院長、心血管綜合內科主任姚啟恒教授曾對21世紀經濟報道介紹，Inclisiran是全球首創(chuàng)用于降膽固醇的小干擾核酸藥物，能夠精準靶向肝臟，通過啟動生物細胞內的調節(jié)機制，持續(xù)降低患者血液中的LDL-C水平。患者在初始注射及第三個月的注射治療后，每年僅需接受兩次治療，即可長久平穩(wěn)地降低LDL-C達50%以上,Inclisiran有望簡化現有血脂管理模式，減少患者心腦血管事件發(fā)生。

諾華全球藥品開發(fā)總裁兼首席醫(yī)學官Shreeram Aradhye日前接受21世紀經濟報道記者采訪時也表示，市場上也有很多降膽固醇的藥，如他汀類的藥物，但是存在的問題就是患者耐受性不佳、依從性也不佳的問題，“可能患者在經歷了一次嚴重心臟病事件之后也不會按照醫(yī)生的囑咐去規(guī)律地服藥，這會導致膽固醇的水平一直保持在一個比較高的位置。但是Inclisiran一年只需要注射兩次，對患者來說非常方便的，這就是我們能夠給市場帶來的巨大價值。”

對此，上述分析師對21世紀經濟報道表示，如果諾華Inclisiran在華獲批上市，得益于較好的臨床表現，將壟斷中國市場且有望不斷放量，市場前景可觀。

仍需破局研發(fā)挑戰(zhàn)

從當前市場競爭格局來看，目前國內尚未有siRNA類別的產品獲批，大多處于臨床和臨床前研究階段。

而伴隨著本土研發(fā)的競爭，以及專利到期后的集采，創(chuàng)新藥企業(yè)在中國的產品生命周期正在大幅縮短，這對致力于開拓創(chuàng)新的藥企業(yè)提出了全新的挑戰(zhàn)，在多重挑戰(zhàn)之下，開拓新的市場及療法板塊也成為各家企業(yè)聚焦的方向，而從目前的市場格局來看，多家已經爭相布局謀劃核酸藥物這一新興領域。

根據21世紀經濟報道記者檢索數據庫平臺發(fā)現，代表企業(yè)包括君實生物、蘇州瑞博、圣諾制藥、舒泰神、騰盛博藥、舶望制藥、西安榮清暢等。且有174個寡核苷酸類藥物建立藥物核心專利的聯系，一共涉及專利1268個，收斂同族后564個，涉及公司313個。這也意味著后續(xù)核酸藥物市場競爭較為激烈。

“在創(chuàng)新產品布局上，一定是針對重大疾病、對人民群眾健康產生重大威脅的疾病如腫瘤、重大傳染病等。同時，做藥的核心根本還是臨床價值。”普華永道中國內地及香港地區(qū)醫(yī)藥醫(yī)療行業(yè)主管合伙人徐佳此前對21世紀經濟報道記者表示，隨著生命科學的快速發(fā)展，很多學科交叉領域非常活躍，如mRNA, siRNA, 基因治療等新型治療手段值得市場關注。

不過，也與業(yè)內人士表示，現階段國內siRNA賽道的原研藥市場都尚未成熟，核酸藥研發(fā)基礎更是單薄，盡管人才技術團隊還有在研產品看起來欣欣向榮，但經驗值極其匱乏，產業(yè)鏈也尚未完善，想要布局這一產業(yè)仍需打通各個環(huán)節(jié)的技術壁壘。

沙利文發(fā)布的《核酸藥物市場產業(yè)現狀與未來發(fā)展研究報告》分析指出，包括siRNA藥物和ASO藥物在內的研發(fā)挑戰(zhàn)與關鍵技術，小核酸藥物面臨如何高效進入靶細胞、釋放到細胞質、高效長效發(fā)揮作用等問題。小核酸藥物研發(fā)過程中的不同問題也需要相應的技術加以解決，而按照小核酸藥物研發(fā)流程的順序，核心技術分為設計、化學修飾、遞送、合成及制劑技術，最關鍵的核心技術是核酸藥物遞送技術。藥物遞送在保護RNA結構、增強靶向能力、降低給藥劑量和降低毒副作用等方面起重要作用。

這也意味著，siRNA藥物研發(fā)平臺搭建至關重要，布局siRNA賽道的企業(yè)需要擁有完善siRNA藥物成功的兩大基石，即藥物遞送系統，化學結構改造。

此外，在CMC方面，RNA化學修飾方法要求嚴格，小核酸藥物與胞內蛋白質的結合遵循嚴格的機制，對于RNA的修飾需要保持其原有的功能特性；藥物規(guī)模性生產難度也較大。小核酸藥物的生產過程中，用到的各種原材料和設備都需要具備大規(guī)模的生產能力才能實現產品的商業(yè)化。在擴大生產的過程中需考慮產品的生產質量、生產速度和成本等多方面，限制強。解決這些問題也成為行業(yè)需要聚焦的方向。

siRNA療法已經由過去僅僅聚焦罕見病已經發(fā)展到腫瘤、感染性疾病、慢病等多種疾病領域，為靶向致病基因表達模式提供了更多選擇，且該類藥物具備可提供長期療效，可降低基因毒性風險的特點，盡管目前國內藥企布局尚處于臨床階段，但或將有一批企業(yè)在這一波核酸藥發(fā)展浪潮中獲得成功，這也需要時間驗證。

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